Médico y político palestino proveniente de una de las principales familias jerosolimitanas, Husayn Fakhri Al-Khalidi nació el 17 de enero de 1895 en la capital palestina de Jerusalén, en aquel entonces bajo el control del Imperio Otomano.
Obtuvo su título en Medicina de la Universidad Americana de Beirut en 1915, y tras desertar de su participación en ejército otomano y su posterior participación en el levantamiento árabe, trabajó en el Departamento de Salud de Palestina bajo el Mandato Británico. En 1934 ganó las elecciones al cargo de alcalde de la ciudad de Jerusalén, cargo que ostentó hasta 1937 cuando autoridades británicas lo removieron del mismo por la fuerza y lo deportaron a Seychelles en virtud de su marcado activismo político en contra de los planes británicos de permitir la colonización de Palestina a manos del sionismo.
Fue justamente mientras fungió como alcalde que, en junio de 1935 fundó el Partido Reformista y fue el representante de dicho partido ante el Alto Comité Árabe – ente que fuera vetado por miembros del Mandato Británico en sus intentos por aplacar la disidencia árabe palestina que posteriormente dio paso a la Gran Revuelta Árabe de 1936-1939-.
En Seychelles permaneció hasta diciembre de 1938, tras lo cual las autoridades británicas le permitieron reubicarse en Beirut, donde permaneció hasta 1943, fecha en la que finalmente pudo retornar a Palestina, y se unió al reformado Alto Comité Árabe, del cual se convirtió en su secretario e 1946.
Posteriormente Husayn Al-Khalidi se desempeñó en varios cargos dentro del gobierno jordano, a saber: ministro de exteriores, ministro de salud y asuntos sociales y en 1957 llegó a la cúspide de su carrea política tras ser nombrado Primer Ministro de Jordania por el Rey Hussein, sin embargo duró en el cargo unos pocos meses.
Al-Khalidi falleció el 6 de febrero de 1962 en la capital jordana de Amán.